Asier Eguia del Valle, Profesor asociado de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Vocal de la SECIB. 

Rafael Martínez-Conde, Profesor titular de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). Miembro asociado de la SECIB. 

RESUMEN 

La osteonecrosis maxilar asociada a medicamentos (OMAM) es un efecto adverso de ciertos fármacos, poco frecuente pero grave en algunos casos. De entre los medicamentos relacionados con esta patología, los bifosfonatos son los más conocidos. No obstante, la OMAM también se asocia a otros medicamentos antirresortivos, antiangiogénicos e inmunomoduladores. 

Los primeros casos de osteonecrosis maxilar (ONM) asociados a bifosfonatos se describieron hace poco más de 15 años. No obstante, esta patología ha sido documentada desde hace casi dos siglos y en diferentes momentos históricos en trabajadores de fábricas de fósforos, de fuegos artificiales y de municiones que manipulaban fósforo blanco, asociado a la intoxicación por los pirofosfatos presentes en los vapores que emana. 

INTRODUCCIÓN 

La osteonecrosis maxilar (ONM) es una patología facilitada por los efectos de los bifosfonatos (BF) y de otros medicamentos, más frecuente en la mandíbula y que ocurre de manera espontánea o tras un acto quirúrgico con implicación ósea ^(1-3). Se manifiesta por la presencia de una o varias zonas de hueso necrótico, expuestas (o no) en la cavidad oral, y que persiste por lo menos durante ocho semanas ^(1-3) (figura 1). 

En el año 2003, R. E. Marx ⁽¹⁾ publicó un artículo en el que por primera vez se asociaba la aparición de 36 casos de ONM al uso de BF intravenosos (zoledronato y pamidronato) en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama metastásico. A partir de este momento han sido numerosos los casos publicados de ONM asociados tanto al uso de BF sistémicos como orales ^(1-3). Actualmente, esta relación entre BF y ONM es bien conocida, por lo que diferentes entidades y asociaciones han elaborado guías y protocolos para la prevención y el tratamiento de esta patología ⁽³⁾. 

Además de a los BF, esta enfermedad también se asocia a otros medicamentos antirresortivos (denosumab) y a algunos antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, aflivercept) ^(4,5). 

Recientemente, se han publicado diversos casos de ONM asociados a otros tipos de fármacos; principalmente inmunomoduladores ⁽⁶⁾ (tabla 1). Con el descubrimiento de que otros medicamentos podían también producir este efecto secundario, el término BRONJ (Biphosphonate Related OsteoNecrosis of the Jaws), que se instauró inicialmente para denominar a esta patología, se sustituyó en 2014, por recomendación de la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS), por MRONJ (Medication Related OsteoNecrosis of the Jaws) u OMAM ⁽³⁾. 

En la actualidad, sigue creciendo la lista de fármacos que potencialmente, y con mayor o menor nivel de evidencia, pueden favorecer el desarrollo de la ONM. El riesgo de aparición de una ONM varía notablemente entre los diferentes medicamentos asociados a ella, pero también en dependencia de otros factores como las pautas de administración y dosificación, el tiempo acumulado de consumo y la existencia de patología sistémica concomitante ⁽⁴⁾. 

HISTORIA DE LA OSTEONECROSIS MAXILAR 

Aunque las ONM asociadas a medicamentos fueron descritas por primera vez hace algo más de 15 años, existen numerosos casos documentados de ONM «no asociadas a medicamentos» desde hace casi dos siglos ^(7-9). La historia de la ONM es larga y ha sido documentada previamente en diferentes momentos históricos, en trabajadores de las fábricas de cerillas, de fuegos artificiales y de municiones y que manipulaban fósforo blanco y otras sustancias que contenían pirofosfatos. Ha recibido diferentes nombres como phosphorous necrosis of the jaw o phossy jaw (fósforo necrosis de la mandíbula) ^(7-9). 

La ONM fue descrita por primera vez en 1838 por Lorinser ⁽¹⁰⁾ bajo el término phosphorismus chronicus. Lorinser presentó varios casos de trabajadoras de fábricas de cerillas que padecían grandes secuestros óseos maxilares cuya etiología relacionó con su actividad laboral. En las primeras fábricas de cerillas, una de las materias primas que se empleaban era el fósforo blanco. 

El fósforo blanco es un alótropo (elemento químico con estructuras moleculares diferentes) del fósforo, que aún se usa en la industria química y como agente incendiario y que debe ser manipulado con precaución, ya que emana vapores altamente tóxicos ^(7-9). Precisamente, la aspiración directa de los vapores fosfóricos hacía que en los huesos de las mujeres, niños y adolescentes (principales trabajadores de las antiguas fábricas de cerillas) se acumularan altísimas concentraciones de pirofosfatos. Los pirofosfatos tienen una estructura molecular muy similar a la de los BF y un efecto biológico parecido en relación con la etiología de la ONM ^(7-9) (figura 2). 

Dado el pobre estado de salud oral de estas mujeres y niños, sumado a la mala alimentación y las horribles condiciones de trabajo, era muy común que desarrollaran extensas y severas ONM. Diversos autores, como Kocher y von Schulthess- Rechberg ^(11,12), recogen las características clínicas de series de casos de estos pacientes a finales del siglo XIX. 

Por otra parte, los pirofosfatos tienen también efectos tóxicos a nivel hepático, renal y neurológico ⁽¹³⁾. Todo ello, sumado a los numerosos accidentes laborales, hacía de esta profesión una de las de menor esperanza de vida. En el Eastend londinense, esta circunstancia propició el nacimiento del movimiento sindicalista-feminista y de las huelgas de las llamadas matchgirls (chicas de las cerillas). 

Finalmente, en la convención de Berna de 1906 se limitó su uso, y en estas factorías se comenzaron a emplear otras formas menos nocivas de fósforo como el fósforo rojo y mejoraron las condiciones laborales, con lo que se redujeron los casos de ONM. 

Posteriormente, en los años cincuenta y sesenta del siglo pasado, se produjeron algunos casos aislados de ONM entre trabajadores de la industria de los fuegos artificiales y del armamento, nuevamente asociados a la exposición al fósforo blanco ⁽¹⁴⁾. 

PRESENTE Y FUTURO 

Actualmente, sabemos que no solo los BF, el denosumab y algunos antiangiogénicos son capaces de facilitar el desarrollo de ONM. Una lista creciente de medicamentos probablemente comparta, con mayor o menor riesgo, este efecto secundario. Aun no existiendo un alto nivel de evidencia para muchos de estos medicamentos recientemente relacionados con la ONM, sería importante, desde un punto de vista preventivo, aplicar los mismos o similares protocolos clínicos para la prevención de la ONM. 

En los próximos años sería recomendable tratar con especial precaución a los pacientes que estén en tratamiento con nuevos antirresortivos, antiinflamatorios biológicos, sus biosimilares y con cualquier nuevo antiangiogénico o inmunosupresor.